Вернуться к оглавлению книги

Вернуться к списку медицинских справочников

22. СИНДРОМ КУШИНГА
Mary H Samuels, M D

1. В чем заключается функция кортизола у здоровых лиц?
Кортизол и другие глюкокортикоиды обладают разносторонними эффектами как физиологические регуляторы Они повышают продукцию глюкозы, подавляют синтез белков и повышают их распад, стимулируют липолиз и влияют на иммунологические и воспалительные процессы Глюкокортикоиды способствуют поддержанию артериального давления и в значительной степени обусловливают реакцию организма на стресс

2. Каков нормальный механизм регуляции выработки кортизола?
Продукция кортизола надпочечниками стимулируется АКТГ Секреция АКТГ, в свою очередь, зависит от вырабатывающихся в гипоталамусе кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ) и вазопрессина. Кортизол, воздействуя на гипофиз и гипоталамус, подавляет выработку АКТГ и КРГ. В обычных (нестрессовых) условиях продукция кортизола осуществляется в соответствии с определенными биологическими ритмами с более высокой активностью по утрам и более низкой поздно вечером. В стрессовых условиях секреция КРГ, АКТГ и кортизола возрастает, и биологические ритмы нарушаются. Поскольку содержание кортизола на протяжении суток может широко варьировать и определенным образом повышаться при стрессовом состоянии, бывает затруднительно различить нормальную и нарушенную секрецию этого гормона. Многие биохимические тесты используются Для диагностики патологической гиперкортизолемии, но ни один из них не является абсолютно достоверным. Поэтому обследование больного с подозрением на болезнь Кушинга зачастую бывает Сложным и может давать противоречивые результаты.

3. Каковы клинические проявления избыточной выработки кортизола?
Проявлениями избытка глюкокортикоидов являются:
  1) ожирение, особенно выраженное в области туловища, с истончением конечностей, лунообразным лицом, надключичными жировыми подушками и "загривком буйвола";
  2) истончение кожи с румянцем на лице, легким возникновением кровоподтеков и появлением полос растяжения;
  3) мышечная слабость, особенно слабость и атрофия проксимальных мышц;
  4) гипертензия, атеросклероз, застойная сердечная недостаточность и отеки;
  5) дисфункция, половых желез и нарушения менструального цикла;
  6) нервные расстройства, включая депрессию, эмоциональную лабильность, возбудимость и расстройства сна;
  7) остеопороз и переломы;
  8) повышенная частота инфекционных заболеваний и плохое заживление ран.

Клинические проявления синдрома Кушинга

ПРИЗНАК/СИМПТОМ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ (%) СПЕЦИФИЧНОСТЬ (%)
Гипокалиемия(К+<3,6) 25 96
Экхимозы 53 94
Остеопороз 26 94
Слабость 65 93
Дчастолическое давление > 105 мм рт.ст. 39 83
Красные или фиолетовые стрии 46 78
Акне 52 76
Центральное (диспластическое. - Прим, ред.) ожирение 90 71
Гирсутизм 50 71
Плетора 82 69
Олигоменорея 72 49
Генерализованное ожирение 3 нк
Нарушение толерантности к глюкозе 88 23

4. В анамнезе у больной отмечаются ожирение, гипертензия, расстройства менструального цикла и депрессия. Повышена ли у нее выработка кортизола?
Избыток кортизола маловероятен. Хотя перечисленные изменения сопутствуют повышенному образованию глюкокортикоидов, все они неспецифичны; у большинства больных с такими проявлениями синдром Кушинга отсутствует. Есть ряд симптомов и признаков, которые являются бол ее специфичными признаками избытка глюкокортикоидов, хотя и они не встречаются у каждого больного с синдромом Кушинга: спонтанные экхимозы, пурпурные (не бледные) полосы растяжения, слабость проксималь-ной мускулатуры, остеопороз и гипокалиемия. Любое из этих изменений должно немедленно наводить на мысль об избыточной продукции глюкокортикоидов.

5. Больная жалуется также на гипертрихоз, у нее появился рост волос на подбородке, над верхней губой и на верхней части спины. Могут ли эти изменения быть связаны с продукцией глюкокортикоидов?
Гирсутизм является частым неспецифическим состоянием у многих женщин. Он может встречаться и при синдроме Кушинга. При синдроме Кушинга гирсутизм возникает не в результате избытка глюкокортикоидов, а вследствие повышенной продукции андрогенов надпочечниками из-за стимулирующего действия АКТГ. Таким образом, гирсутизм у больной с синдромом Кушинга указывает на избыточную продукцию АКТГ. Единственная альтернативная причина избыточной продукции глюкокортикоидов и андрогенов - это злокачественная опухоль надпочечников, которая имеет свои объективные признаки.

6. У больного отмечаются гиперпигментация сосков, ладонных складок и старых послеоперационных рубцов. Как можно трактовать эти изменения?
Гиперпигментация является признаком повышенной продукции АКТГ и связанных с ним пептидов гипофиза. Синдром Кушинга нехарактерен (но возможен) при доброкачественных опухолях гипофиза, поскольку содержание АКТГ, как правило, не столь повышено, чтобы приводить к гиперпигментации. Гиперпигментация чаще встречается при эктопическом АКТГ-синдроме, так как эктопические опухоли продуцируют большие количества АКТГ и других пептидов. Сочетание синдрома Кушинга и гиперпигментации может иметь плохой прогноз.

7. Каковы причины смерти больных с синдромом Кушинга?
Смертность у пациентов с синдромом Кушинга значительно повышена, что обычно связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями или инфекциями.

8. Каковы причины развития синдрома Кушинга?
Синдром Кушинга - это неспецифический термин, которым обозначают состояние избытка глюкокортикоидов любого происхождения. Существуют четыре главные причины:
  1. Экзогенные глюкокортикоиды. Синдром Кушинга развивается со временем у больных, которые получают глюкокортикоиды по поводу воспалительных или аутоиммунных заболеваний (в том числе бронхиальная астма, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, заболевания кожи). Некоторые больные принимают глюкокортикоиды без назначения врача, что также приводит к развитию экзогенного синдрома Кушинга. В таких случаях бывает крайне сложно установить диагноз.
  2. Гипофизарный синдром Кушинга. Эта патология, называемая болезнью Кушинга, развивается при доброкачественных аденомах гипофиза, которые секрети-руют избыток АКТГ.
  3. Эктопическая продукция АКТГ. Из двух вариантов эктопической продукции АКТГ один обусловлен злокачественными опухолями, чаще легких. У больных имеются явные признаки метастазирующей опухоли: потеря веса, гипертензия, ги-покалиемия и гиперпигментация. Вторая разновидность обусловлена более медленно растущими опухолями, обозначаемыми как карциноиды. Больные с карциноид-ными опухолями, продуцирующими АКТГ, могут иметь такие же клинические проявления и биохимические сдвиги, что и больные с гипофизарной болезнью Кушинга. Таким образом, дифференциальная диагностика между гипофизарной опухолью и карциноидной опухолью у пациента с синдромом Кушинга затруднена.
  4. Надпочечниковые причины синдрома Кушинга. Как доброкачественные, так и злокачественные опухоли надпочечников могут продуцировать избыток глюко-кортикоидов и сопровождаться синдромом Кушинга. Доброкачественные аденомы надпочечников клинически напоминают другие разновидности этого синдрома; гирсутизм, однако, отсутствует, поскольку опухоль секретирует только кортизол, но не андрогены. Злокачественные карциномы надпочечников с проявлениями в виде синдрома Кушинга обычно представляют собой обширные опухоли в брюшной полости и имеют плохой прогноз. К тому же необычные типы надпочечникового синдрома Кушинга бывают связаны с множественными надпочечниковыми узелками, что обсуждается ниже.

Причины синдрома Кушинга и их соответствующая частота

АКТГ-ЗАВИСИМЫЙ (80%)
АКТГ-НЕЗАВИСИМЫЙ (20%)
Гипофизарный (85%) Аденома надпочечников (> 50%)
   кортикотрофная аденома Карцинома надпочечников < 50%)
   кортикотрофная гиперплазия      (редко) Микронодулярная гиперплазия (редко)
Эктопический АКТГ синдром (15%) Макронодулярная гиперплазия (редко)
   Овсяноклеточная карцинома (50%)
Экзогенные глюкокортикоиды (часто) в целях лечения
   Опухоли АПУД-клеток (35%)  
     карциноид бронхов использование в целях симмуляции
     карциноид тимуса заболевания (редко)
     медуллярный рак
        щитовидной железы
 
     опухоли островковых
        клеток поджелудочной
        железы
 
   Феохромоцитома  
   Прочие опухоли (10%)  
Эктопическая продукция КРГ (< 1%)  

9. Какой из видов синдрома Кушинга встречается чаще всего?
В целом, экзогенный синдром Кушинга развивается наиболее часто. В диагностическом плане он редко вызывает затруднения, поскольку врачу обычно известно, что больной принимает глюкокортикоиды. Среди разновидностей синдрома Кушинга эндогенного происхождения гипофизарная болезнь Кушинга достигает, по меньшей мере, 70% случаев. Эктопическая секреция АКТГ и опухоли надпочечников имеют о ишаковую частоту, которая составляет приблизительно 15% случаев.

10. Учитываются ли возраст и пол пациента при дифференциальной диагностике синдрома Кушинга?

80% больных с болезнью Кушинга (опухоли гипофиза) - лица женского пола, в то время как эктопический АКТГ-синдром чаще встречается у мужчин. Таким образом, у мужчин с синдромом Кушинга высок риск экстрагипофизарных опухолей. Болезнь Кушинга чаще развивается в возрасте 20-40 лет, в то время как эктопический АКТГ-синдром чаще отмечается в 40-60 лет. Таким образом, чем старше пациент с синдромом Кушинга, тем выше у него или у нее риск экстрагипофизарной опухоли.

11. Сочетание у больной ожирения, гипертензии, расстройств менструального цикла, депрессии и гирсутизма заставляет думать, что у нее развился синдром Кушинга. Что следует предпринять?
Наилучшим скрининговым тестом на избыточную продукцию кортизола является исследование собранной за 24 часа мочи на наличие свободного кортизола и креатинина. Если больная может собрать свою мочу за 24 часа, следует назначить это исследование. Другим часто используемым скрининговым тестом является вечерний тест с применением низких доз дексаметазона. Больной принимает 1 мг дексаметазона в 11 часов вечера, а в 8 часов утра на следующий день производят определение содержания кортизола в сыворотке крови. У здоровых лиц с интактной функцией гипоталамуса, гипофиза и надпочечников дексаметазон (мощный глкжокортикоид, который не дает перекрестных реакций при определении содержания кортизола) подавляет продукцию КРГ, АКТГ и кортизола. У больных с синдромом Кушинга любого типа после введения такой дозы дексаметазона продукция кортизола не подавляется.

Рис. 3.4
Диагностика синдрома Кушинга

К сожалению, вечерний тест подавления дексаметазоном недостаточно достоверен. У некоторых больных болезнью Кушинга дексаметазон подавляет выработку корти-зола, а у многих больных без синдрома Кушинга - нет, особенно, если они болеют другими острыми или хроническими заболеваниями, депрессией или являются алкоголиками. Все перечисленные заболевания активируют систему гипоталамус-гипофиз-надпочечники в результате стресса и делают больного резистентным к подавлению дексаметазоном. Из-за таких сложностей при начальном скрининговом тесте на синдром Кушинга больному может потребоваться повторное обследование спустя некоторое время.

12. У больной повышено содержание свободного кортизола в суточной моче, уровень кортизола в сыворотке не снижается после вечернего приема 1 мг дексаметазона. Что следует предпринять?
Похоже, что у больной развился синдром Кушинга. На следующем этапе нужно определить, является ли ее болезнь АКТГ-зависимой или АКТГ-независимой. С этой целью определяют содержание АКТГ в плазме. Исследование нужно повторить несколько раз, поскольку секреция АКТГ варьирует.

13. Уровень АКТГ у больной в пределах нормы. Может быть, первоначальное подозрение на синдром Кушинга не имеет оснований?
Нет. Нормальное значение АКТГ возможно при гипофиз-зависимой болезни Кушинга. Нормальное или слегка повышенное содержание АКТГ является обычной находкой при АКТГ-секретирующих аденомах гипофиза. Более выраженное повышение содержания АКТГ встречается в случаях эктопической выработки АКТГ, хотя при небольших карци-поидных опухолях уровень АКТГ также может быть нормальным или незначительно повышенным. Снижение содержания АКТГ характерно для опухоли надпочечников.

14. Как учитываются двухдневные тесты с низкой и высокой дозой дексаметазона при дифференциальной диагностике синдрома Кушинга?
Двухдневные тесты подавления с низкой и высокой дозой дексаметазона ранее широко использовались в дифференциальной диагностике гипофизарных, эктопических и надпочечниковых разновидностей синдрома Кушинга. Хотя эти тесты используют до сих пор, результаты их зачастую бывают сомнительными, с высокой частотой ложно-положительных и ложно-отрицательных реакций. Поэтому в настоящее время эти тесты в некоторой степени вытесняются более точными методами определения АКТГ, вечерним тестом с высокой дозой дексаметазона, тестами стимуляции КРГ.

15. Какие шаги должны быть предприняты после установления диагноза АКТГ-зависимого синдрома Кушинга?
Поскольку наиболее частым источником избыточной секреции АКТГ является опухоль гипофиза, то на следующем этапе выполняют рентгенологическое исследование гипофиза. Наилучшим методом является высоко эффективная магнитно-резонансная диагностика с тонкими послойными срезами гипофиза. На этом этапе целесообразно также выполнить рентгенографию грудной клетки на тот случай, если у больного имеется достаточно крупная карциноидная опухоль, чтобы эту опухоль можно было увидеть на обычном снимке.

Рис. 3.5
Дифференциальный диагноз между АКТГ-зависимым и АКТГ-независимым синдромом Кушинга


16. Магнитно-резонансное исследование гипофиза у больного с АКТГ-зависимым синдромом Кушинга не выявило отклонений от нормы. Нужно ли продолжать поиски карциноидной опухоли, предполагая, что гипофиз не является источником избытка АКТГ?

Не так быстро. По меньшей мере, в половине случаев магнитно-резонансное исследование или компьютерно-томографическое сканирование дают отрицательные результаты при подтвержденном гипофиз-зависимом синдроме Кушинга, поскольку большинство кортикотропных аденом имеют незначительные размеры и могут не определяться этими инструментальными методами.

17. При магнитно-резонансном исследовании гипофиза в боковой его части выявляется участок пониженной плотности размером 3 мм. Нужна ли консультация нейрохирурга?
Опять же, не так быстро. Эта находка не является специфичной и возможна у многих здоровых лиц. Выявленное изменение может быть либо связано, либо не связано с синдромом Кушинга. Шансы наличия опухоли гипофиза у больного велики, но магнитно-резонансное исследование не является абсолютным доказательством опухоли. Этот метод вполне достоверен только в том случае, если у больного с синдромом Кушинга опухоль имеет большие размеры.

18. Так что же следует предпринять на следующем этапе?
Наилучшим способом различить гипофизарный и эктопический источники АКТГ - это одновременное двустороннее исследование содержимого нижних пещеристых синусов для определения уровня АКТГ. Через яремные вены катетеры вводят в нижние пещеристые синусы, через которые происходит дренаж гипофиза. Забор крови ведется через катетеры, после чего производят исследование на содержание АКТГ. Если уровень АКТГ в пещеристых синусах значительно выше, чем в периферической крови, то гипофиз является источником избытка АКТГ. Если не существует градиента между содержанием АКТГ в пещеристых синусах и периферических венах, вероятно, у больного имеется карциноидная опухоль иной локализации. Достоверность теста повышается, если исследуют реакцию АКТГ на инъекцию КРГ, поскольку при опухолях гипофиза в ответ на КРГ секреция АКТГ возрастает. В идеальном случае билатеральная катетеризация нижних пещеристых синусов должна быть выполнена рентгенологами, имеющими опыт проведения обследований инвазивными методами, или нейрорентгенологами в специализированных центрах.

Рис. 3.6
Дифференциальный диагноз между болезнью Кушинга и эктопическим АКТГ-синдромом. ТСА o транссфеноидальная аденомэктомия


19. Не выявлено градиента в уровнях АКТГ в нижних пещеристых синусах и в периферической крови. Что дальше?

Начинайте поиск карциноидной опухоли. Поскольку наиболее вероятной локализацией опухоли являются легкие, следует назначить компьютерно-томографическое сканирование или магнитно-резонансное исследование легких. При отрицательных результатах теми же методами исследуют органы брюшной полости, поскольку карциноидные опухоли могут локализоваться в поджелудочной железе, кишечнике и надпочечниках.

20. Исследование крови из нижних пещеристых синусов выявило значительный градиент в содержании АКТГ от центра к периферии. Что необходимо предпринять?
Показана транссфеноидальная операция, которую должен выполнять опытный нейрохирург, способный тщательно исследовать гипофиз на наличие небольших аденом. Исследование уровней АКТГ в правом и левом пещеристых синусах, выполненное на предварительном этапе, может подсказать нейрохирургу, на какой стороне гипофиза лучше искать опухоль; впрочем, эта информация не является абсолютно достоверной.

21. А если операция оказалась безуспешной?
Если транссфеноидальная операция оказалась неэффективной, нужно предпринять альтернативные методы лечения, поскольку уровень заболеваемости и смертности у таких безуспешно леченных больных возрастает. Ни один из дополнительных методов лечения после безуспешной операции не является идеальным.
   1. Повторно обследовать больного, чтобы убедиться в гипофизарном источнике АКТГ. При необходимости повторно произвести забор крови из пещеристых синусов (хотя предпринять это после операции сложнее). Если гипофиз действительно является источником гиперпродукции, можно предпринять повторную операцию, вплоть до тотальной гипофизэктомии. При такой радикальной операции удаляются даже самые мелкие опухоли, которых не смог обнаружить нейрохирург.
   2. Назначить больному кетоконазол, который блокирует продукцию стероидов надпочечниками. Такая терапия не влияет на опухоль, но улучшает метаболизм и позволяет выиграть время для дальнейшего обследования или лучевой терапии.
   3. Назначить лучевую терапию гипофиза, которая способствует снижению содержания кортизола у многих больных с болезнью Кушинга. Но, поскольку могут потребоваться годы до появления эффекта от лучевой терапии, ее не стоит применять на первых этапах лечения.
   4. Произвести двустороннюю адрепалэктомию. Этот метод лечения считался оптимальным при синдроме Кушинга, пока не было доказано, что транссфеноидаль-ные операции более эффективны и намного безопаснее. Адреналэктомию производят больным с выраженными клиническими проявлениями синдрома Кушинга, у которых опухоль гипофиза не была обнаружена.

22. Каков основной недостаток двусторонней адреналэктомии, выполняемой при болезни Кушинга?
Одним из недостатков является сложность операции, которая дает высокую смертность и продолжительный послеоперационный восстановительный период. Однако самым главным недостатком является развитие синдрома Нельсона у 30% больных после адреналэктомии. Синдром Нельсона заключается в появлении агрессивной кортикотропной опухоли гипофиза, иногда спустя годы после адреналэктомии.

23. Какие диагностические и лечебные мероприятия необходимы при ведении больных с АКТГ-независимым (надпочечниковым) синдромом Кушинга?
У таких больных обычно бывает или аденома, или карцинома надпочечников. После выполнения теста с подавлением уровня АКТГ следует назначить компыотерно-то-мографическое сканирование надпочечников. Почти всегда удается обнаружить опухоль, после чего проводится плановая операция. Если опухоль явно злокачественная, операция все равно целесообразна для иссечения опухоли и коррекции метаболических последствий гиперкортизолемии.

24. У больного выявлен АКТГ-независимый синдром Кушинга, но в надпочечниках обнаружена не одна опухоль, а множественные узлы. Как можно трактовать такую патологию?
Надпочечниковый синдром Кушинга с множественными опухолевыми узлами может встречаться при ряде заболеваний:
   1. Первичная пигментная узловая дисплазия надпочечников (ППУДН). Несколько лет назад в литературе был описан АКТГ-независимый синдром Кушинга, связанный с двусторонними небольшими пигментными надпочечниковыми опухолями. Клинические проявления, как правило, развиваются на втором десятилетии жизни (раньше, чем при других разновидностях синдрома Кушинга). Эта болезнь может иметь спорадический или семейный характер. Тщательные рентгенологические и патоморфологические исследования позволяют обнаружить одно- или двусторонние узлы размерами от микроскопических до 3 см. Большинство узлов интенсивно окрашены и на послойных срезах выглядят черными или коричневыми. ППУДН, возможно, является аутоиммунным заболеванием, вызванным продукцией адренал-стимулирующих иммуноглобулинов. Лечение больных с ППУДН заключается в двусторонней адреналэктомии.
   2. Комплекс Карни. В 1985 году Сагпеу в клинике Мэйо установил у нескольких больных взаимосвязь между ППУДН и миксомами сердца. Описанная им патология получила название комплекса Карни. Это состояние представляет собой наследственное аутосомно-доминантное заболевание с мультицентрическими опухолями в различных органах, в том числе миксомы сердца, пигментные опухоли кожи, ППУДН, миксоидные фиброаденомы молочных желез, опухоли яичек, гипо-физарпые аденомы, секретирующие гормон роста, и поражения периферических нервов.
   3. Макронодулярная гиперплазия надпочечников. После компыотерно-томо-графичсского сканирования с высокой разрешающей способностью у некоторых больных с синдромом Кушипга выявляются двусторонние узловые образования в надпочечниках размерами от 0,5 до 7 см. Эта патология отличается от ППУДН и названа макронодулярной гиперплазией надпочечников (МГН), которая имеет разнообразные биохимические и рентгенологические признаки. Предполагается, что МГН встречается у неоднородной части больных с различной степенью выраженности автономии надпочечников. Основная гипотеза, объясняющая развитие МГН, заключается в том, что длительная стимуляция АКТГ приводит к формированию узлов в надпочечниках, и некоторые из них начинают вести себя автономно. Лечение МГН должно быть строго индивидуализировано у каждого больного; самое важное - решить, является ли его состояние по-прежнему АКТГ-зависимым.
   4. Синдром МакКьюн-Олбрайта (полиостозная фиброзная дисплазия). Синдром МакКыон-Олбрайта характеризуется полиостозной фиброзной дисплазией, пиг-ментациями кожи цвета "кофе с молоком" и множественными эндокринопатиями. Наиболее часто встречающимися эндокринными нарушениями являются раннее половое созревание и аденомы гипофиза, которые секретируют гормон роста. Описано несколько случаев этого синдрома с автономной гиперфункцией надпочечников и синдромом Кушинга; поражение надпочечников заключается в узловой гиперплазии и формировании аденом.

25. Какие сдвиги происходят в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе после успешного удаления АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза или кортизол-секретирующей аденомы надпочечников?
Гормональная активность системы снижается, и у больного развиваются клинические признаки недостаточности надпочечников, несмотря на то, что пациентам после операции назначают постепенно убывающие дозы глюкокортикоидных препаратов.

26. Каков наиболее вероятный диагноз у больного с признаками синдрома Ку-шинга, но низким содержанием кортизола в моче и сыворотке крови?
Скорее всего, этот пациент самовольно принимает стероидные препараты, в результате чего появляются все клинические признаки избытка глюкокортикоидов, но лабораторным путем избыток кортизола не обнаруживается Больного и членов его семьи следует расспросить относительно возможного приема медикаментов

27. У больной имеются все проявления синдрома Кушинга и повышено содержание свободного кортизола в суточной моче. Однако через месяц клинические признаки кушингоида отсутствуют. При повторном исследовании мочи содержание свободного кортизола в пределах нормы. Что произошло?
Возможны два варианта (1) больная кратковременно принимала стероидные препараты, что отразилось на результатах лабораторных исследований (экзогенный синдром Кушины), или (2) у нее имеется редко встречающаяся кортикотропная опухоль с перемежающейся активностью (периодический гормоногенез)

28. Может ли развиваться синдром Кушинга при опухолях, сопровождающихся гиперпродукцией КРГ?
Да В некоторых случаях у больных, которые подвергаю юя транссфеноидальной one рации по поводу предполагаемой кортикотропнои аденомы, на самом деле имеется кортикотропная гиперплазия Как минимум, часть этих случаев является вторичной в результате эктопической продукции КРГ карцшгоиднои опухолью легких, органов брюшной полости или другой локализации Поэтому у больных с синдромом Кушинга и кортикотропнои гиперплазией нужно обязательно исследовать содержание КРГ в сыворотке крови. Если уровень этого гормона повышен, следует вести тща тельный поиск возможных эктопических источников КРГ


Вернуться к оглавлению книги

Вернуться к списку медицинских справочников